Title of Invention

"ORAL PHARMACEUTICAL IBUPROFEN SUSPENSION"

Abstract

Oral Pharmaceutical ibuprofen suspension which is provided in a dry form, reconstitutable in liquid form, or which is ready for use in liquid form comprising a liquid phase in which ibuprofen in a solid state is dispersed, consisting a carbomer-type viscosity agent, a filler such as sucrose or apolyol, an alkalinizing or acidifying agent, a flavouring agent, a preservative, a colouring agent, and ibuprofen in the form of crystals or formulated in granules dispersed in the liquid phase, said suspension is characterized in that the proportion of carbomer is between 0.1 and 2.5 % by weight relative to the weight of the suspension, the proportion of alkalinizing or acidifying agent is chosen so as to adjust the pH to between 4 and 5.5, and the proportion off filler is between 30 and 55 % by weight relative to the weight of the suspension.

Full Text

Suspension pharmaceutique buvable d'lbuprofene La presente invention concerne une composition pharmaceutique buvable d'lbuprofene destinee a une administration orale facilitee. L'administration orale de formes solides comme les comprimes peut s'averer difficile voire dangereuse pour les enfants et les personnes agees. qui preferent des comprimes a macher, des comprimes qui fondent dans la bouche ou dans une cuillere d'eau, des granules, des poudres. des solutions ou des suspensions. Les principes actifs incorpores dans ces types de formulations ont parfois un gout amer qui persiste longtemps et qui ne peut etre masque de facon efficace par ('addition d'un edulcorant ou d'un aromatisant. Or le gout et I'arriere-gout sont des criteres importants pour I'acceptance du medicament par le malade. Dans les suspensions buvables de principe actif amer deja decrites dans I'art anterieur le principe actif est generalement enrobe avec une substance lipidique, soit directement soit apres avoir ete incorpore dans un noyau. Les substances lipidiques utilisees sont par exemple une huile vegetale partiellement hydrogenee (EP 670 122}, I'acide stearique et/ou I'acide palmitique (FR 2 615 101): le tripalmitate de glyceryle (EP 664 701) ou un melange de monostearate de glyceryle et de cire d'abeilie dans les proportions 9/1 (EP 769 948). L'lbuprofene est un principe actif au gout amer qui a fait I'objet de nombreuses etudes pour le formuler dans des compositions stables dans lesquelles son gout est masque. Une solution de I'art anterieur consiste a enrober les granules contenant I'lbuprofene avec un polymere destine a masquer son gout amer Ce polymere est par exemple un phtalate (WO 91/16043), un vinyl-acetal (JP 91/83922), un phtalate acetate de cellulose (WO 95/05166) ou un copolymere d'acide methacrylique (EP 524 180) Une autre solution de I'art anterieur consiste a preparer une suspension aqueuse d'lbuprofene. Cette suspension contient soit une substance lipidique et un tensio-actif (WO 94/25006. US 5 110 606. WO 96/22762, WO 94/05260), soit un agent de suspension, comme un polysaccharide (JP 98/182 449), un melange de cellulose et de gomme xanthane (EP 556 057), un melange de polyethyleneglycol et de carboxymethylcellulose de sodium (US 5 602 182), un melange de gomme xanthane et d'amidon pregelatinise (EP 405 930), un melange de gomme xanthane, de cellulose microcristalline et de carboxymethylcellulose (EP 298 740). L'objet de la presente invention est une suspension pharmaceutique buvable d'Ibuprofene qui se presente sous une forme seche, reconstituable sous forme liquide, ou qui est prete a I'emploi sous forme liquide, comprenant une phase liquide dans laquelle est disperse I'Ibuprofene a I'etat solide, caracterisee en ce que la fraction solubilisee de I1 Ibuprofene dans la phase liquide est inferieure a 10 % en poids par rapport a la quantite totale d1 Ibuprofene, de preference superieure a 5% en poids, de preference inferieure a 1 % en poids par rapport au poids de la suspension sous forme liquide. Le principe actif est sous la forme de cristaux, de preference des cristaux de dimension inferieure a 500 microns, ou formules dans des granules. Les cristaux sont enrobes ou non d'une substance filmogene. Le principe actif se trouve disperse dans la phase liquide de facon a obtenir une suspension stable et homogene. Les granules sont eventuellement enrobes d'un materiau destine soit a assurer la liberation modifiee du principe actif fixe sur un support neutre, soit a masquer le gout du principe actif, soit a eviter de solubiliser le principe actif dans la phase liquide de la suspension. Les granules ont une taille finale comprise entre 50 et 1000 microns, de preference entre 200 et 600 microns. Us sont constitues d'un noyau inerte de taille sensiblement comprise entre 100 et 350 microns et de forme spherique sur lequel est applique le principe actif au moyen d'un liant ou par simple adsorption si le principe actif est en solution. Les granules sont par exemple obtenus par montage du ou des principes actifs sur un support neutre constitue de sucre et d'amidon. Le montage du principe actif sur le support neutre peut etre effectue selon plusieurs techniques, comme le poudrage, la pulverisation d'une solution ou d'une suspension de principe actif, ou toute autre technologie classique connue de I'homme de I'art. Le support neutre enrobe de principe actif est ensuite eventuellement enrobe d'un film polymerique constitue d'un seul polymere ou d'une combinaison de plusieurs polymeres, ou enrobe d'une succession de differentes couches de polymere, en fonction de I'effet attendu. Cette etape peut etre realisee en utilisant les differents excipients et technologies bien connues de I'homme du metier. On utilisera de preference des solvants aqueux. La suspension pharmaceutique buyable selon ('invention est avantageusement constitute d'une phase liquide aqueuse ou constitute d'un melange d'eau avec un co-solvant, par exemple une huile, le propylene glycol, la glycerine ou une solution de sorbitol. La suspension selon I'invention peut egalement se presenter sous la forme d'un melange sec d'excipients et de principe actif, pouvant etre preparee extemporanement par simple addition d'eau. Le principe actif est alors disperse par agitation manuelle, de facon a obtenir une formulation homogene et stable. La suspension seche est preparee en melangeant le principe actif, sous la forme de cristaux ou de granules, et les adjuvants de suspension. Elle peut etre granulee selon les differents techniques de granulation classiques bien connues de I'homme du metier, ou resulter du simple melange physique des differents composants. La poudre est ensuite repartie en flacons. Les flacons sont suffisamment grands pour que la quantite d'eau necessaire a la reconstitution puisse etre ajoutee. La suspension pharmaceutique buvable selon ('invention contient au moins un agent de viscosite, au moins un agent de charge et au moins un agent conservateur. L'agent de viscosite est choisi parmi les agents de viscosite pharmaceutiquement acceptables par exemple la gomme xanthane, I'hydroxypropylmethylcellulose, la methylcellulose, la carageenane, la carboxymethylcellulose, la cellulose microcristalline, la polyvinyipyrolidone et les carbomeres. L'agent de viscosite est avantageusement un carbomere. Les carbomeres sont des polymeres d'acide acrylique^ contenant des groupements interchaines allylsucrose et allylpenta-erythritol. On choisit de fa£on preferentielle un grade dont la synthese ne necessite pas I'utilisation de benzene comme solvant, comme le carbomere 971P. En outre, les carbomeres presentent I'avantage d'etre utilises en faibles quantites. L'agent de viscosite represente 0,1 a 10%, de preference 0,1 a 2,5%, en poids par rapport au poids de la suspension. Dans toute la demande, dans I'expression "% en poids par rapport au poids de la suspension", on entend par suspension sous forme liquide eventuellement reconstitute. L'agent de charge represente 10 a 70%, de preference 30 a 55%, en poids par rapport au poids de la suspension. II est choisi parmi le saccharose ou les agents non cariogenes comme le sorbitol, le xylitol, le mannitol, le lactitol ou les maltodextrines. L'agent conservateur represente 0,05 a 3%, de preference 0,1 a 1%, en poids par rapport au poids de la suspension. Le conservateur ou le melange de conservateurs permet de maintenir I'integrite microbiologique de la suspension et de repondre aux exigences reglementaires, relatifs au denombrement de germes totaux et specifiques et a I'etude d'efficacite des conservateurs. Un melange d'agents conservateurs est choisi preferentiellement de facon a obtenir une synergie d'effets antibacteriens. Au moins un des agents conservateurs est choisi parmi les esters de parabens ou les sels correspondants. La suspension buvable selon I'invention peut en outre contenir au moins un agent choisi parmi un agent alcalinisant ou acidifiant, un agent aromatisant, un agent anti-oxydant, un agent colorant, un agent lubrifiant et un edulcorant. L'edulcorant est choisi selon son pouvoir sucrant superieur au saccharose tel que I'aspartame, la saccharine, le cyclamate sodique et leurs melanges. L'arome peut etre d'origine naturelle ou synthetique. II represente 0,1 a 3% en poids par rapport au poids de la suspension. Le colorant est un pigment naturel ou synthetique, choisi en fonction de I'arome de suspension. Dans le cas d'un arome fraise, on choisira preferentiellement le rouge de cochenille ou le rouge Ponceau 4R. L'agent lubrifiant est par exemple le talc, I'oxyde d'aluminium ou la silice. Les exemples suivants illustrent la presente invention sans en limiter la portee. Example 1 : suspension de cristaux d'lbuprofene. Un lot correspondant a 300 litres de suspension soit 2000 flacons de 150 ml est prepare a partir de la formule suivante COMPOSANTS Ibuprofene Saccharose Sorbitol a 70 % non cristallisable Carbomeres (Carbopol® 971 P) Parabens (Nipasept® base) Arome fraise Colorant Rouge Cochenille A Hydroxide de sodium (solution 1 N) Eau purifiee FORMULE DE FABRICATION 6.00 kg 115.50 kg 18.30 kg 0.51 kg 0.35 kg 0.35 kg 0.010 kg 2.00 kg 208.30 kg Preparation n°1 Dans la cuve de 200 I, introduce I'eau (127 kg) a temperature ambiante, puis disperser par petites quantites le Carbopol® 971P dans I'eau. Homogeneiser avec une turbine defloculeuse pendant 1 heure a 1500 t/mn puis pendant 4 heures a 800 t/mn. Preparation n°2 Chauffer une cuve double enveloppe de 400 litres a 80°C et introduire I'eau (75 kg) a 80°C. Maintenir la temperature de I'eau entre 75°C et 80°C pendant la preparation. Monter la turbine tripale XE 200 mm sur I'agitateur RAYNERI DIRECT T 80. Mettre en route et conserver I'agitation (200t/mn), tout au long de la preparation. Disperser les conservateurs et I'arome, attendre leur dissolution complete. Ajouter le saccharose et attendre sa dissolution complete (verifier la limpidite de la solution), ajouter le sorbitol liquide 70% puis rincer le contenant avec de I'eau (6,3 kg). Ajouter le colorant et poursuivre ('agitation jusqu'a obtenir une solution limpide. Refroidir la la double enveloppe et attendre que la temperature de la solution soit redescendue a 35°C. Dans la cuve de 400 I, verser sous agitation (200t/mn), la preparation n°1 dans la preparation n°2. Homogeneiser (300 t/mn) pendant au moins 30 minutes. Preparer une solution de NaOH 1N. Sous agitation (300 a 500 t/mn), introduce progressivement une fraction de solution de NaOH 1N. Homogeneiser pendant 15 minutes. Introduire sous agitation (500 t/mn) I'lbuprofene et homogeneiser pendant 1 heure. En maitenant I'agitation, ajouter le solde de la solution de NaOH 1N puis controler le pH (5,4). Ajuster si besoin le pH a 5,4 avec le solde de la solution de NaOH 1N. Homogeneiser pendant 2 heures (300 t/mn). Effectuer le reglage du volume unitaire (150 ml) et proceder au remplissage des flacons. Maintenir I'agitation dans la cuve de 400 litres et la cuve tampon pendant le remplissage des flacons. Prelever des flacons en debut, milieu et fin de remplissage. Resultats (Table Removed) La teneur ne varie pas de maniere significative au cours du remplissage. La suspension reste homogene. Essais de stabilite realises dans des conditions accelerees (40°C et 75 % d'humidite relative) (Table Removed) Exemple 2 : suspension de cristaux d'lbuprofene. On realise dans I'exemple ci-dessous un lot correspondant a 10 000 flacons de 200 ml : COMPOSANTS Ibuprofene cristaux Saccharose Sorbitol a 70 % non cristallisable Carbopol®971 P Nipagin® Nipasol® Hydroxybenzoate d'ethyle Arome fraise Colorant Rouge Cochenille A Hydroxyde de sodium Eau purifiee 40,0 kg 770,666 kg 122 kg 3,466 kg 1,707 kg 0,253 kg 0,373 kg 2,333 kg 0,067 kg 0,533 kg 1355 kg Preparation La suspension d'lbuprofene selon le meme mode operatoire, en adaptant le materiel a la taille du lot. Une cuve de 2000 litres equipee d'une double enveloppe est utilisee pour la preparation, ainsi qu'une cuve de 500 litres pour la preparation de la dispersion de Carbomere. Resultats Des prelevements (1 a 12) sont realises en cours de vidange de la cuve de 2000 litres. 2 lots de suspension sont realises et les teneurs sont les suivantes : (Table Removed) Les teneurs sont homogenes, comprises dans les specifications Example 3 : suspension de cristaux d'lbuprofene On precede comme dans I'exemple 1 La suspension est fabriquee selon la formule suivante (Table Removed) Les parabens totaux representant 0,1 % (p/p) de la suspension sont un melange de trois esters de parahydroxybenzoates dans les proportions suivantes : . 73 % Methylparaben .16% Ethylparaben .11 % Propylparaben Cette suspension est soumise a des conditions de stockage accelerees (40°C et 75 % d'humidite relative), Les resultats obtenus sont resumes dans le tableau suivant. (Table Removed) Essais d'efficacite des conservateurs Un essai microbiologique est realise selon la methode decrite dans la Pharmacopee Europeenne Seme ed. L'essai de la suspension de cristaux est realise centre une suspension placebo de meme composition mais ne contenant aucun conservateur. • suspension avec conservateurs (Table Removed) • suspension sans conservateur (Table Removed) L'essai repond aux criteres de la Pharmacopee Europeenne Seme ed. La concentration de 0,1% (p/) en parabens totaux permet une protection efficace de la suspension. Example 4 : suspension de granules d'Ibuprofene contenant 20 mg/ml d'Ibuprofene Formule des microgranules : (Table Removed) Les microgranules sont fabriques par pulverisation de couches successives d'actifs puis de dispersion d'enrobage permettant de masquer I'amertume du principe actif. Formule du sirop : (Table Removed) On ajoute les granules d'lbuprofene litres a 200 mg/g pour obtenir une suspension a 20 mg/ml d'lbuprofene. Le sirop est fabriques selon les exemples precedents. Exemple 5 : suspension seche de microgranules Les microgranules sont prepares comme dans I'exemple 4 2)_Formule du melange adjuvant sec : (Table Removed) Les differents composants sees sont melanges pendant 15 minutes dans un melangeur cubique. Les excipients sont ensuites granules par ajout d'eau purifiee dans le melange, pendant un temps suffisant. Les granules sont seches a 35°C pendant Sheures, puis calibres sur une grille de maille 1,25 mm. Preparation finale : suspension d'lbuprofene : microgranuies (g) melange adjuvant sec (g) Quantite d'eau a ajouter (ml) Ibuprofene par flacon de 60 ml 6 7 QSP 60 ml 1,2g On ajoute une quantite de sparklets et de granules selon la proportion definie dans le tableau ci-desus. La suspension est preparee par addition d'eau dans le flacon. Par agitation energique, les granules sont disperses dans la phase liquide. Apres 1 a 2 minutes au repos, la suspension est reagitee. Les granules sont alors repartis de fagon homogenes dans la phase liquide et semaintiennent en suspension. Exemple 6 : suspension de microqranules d'lbuprofene (Table Removed) Essais de stabilite realises dans des conditions accelerees (40°C et 75 % d'humidite relative) (Table Removed) REVENDICATIONS 1. Suspension pharmaceutique buvable d'lbuprofene qui se presente sous une forme seche, reconstituable sous forme liquide, ou qui est prete a I'emploi sous forme liquide, comprenant une phase liquide dans laquelle est disperse I'lbuprofene a I'etat solide, caracterisee en ce que la fraction solubilisee de I'lbuprofene dans la phase liquide est inferieure a 10 % en poids par rapport a la quantite totale d'lbuprofene, de preference 5% en poids, de preference inferieure a 1 % en poids par rapport au poids de la suspension. 2. Suspension pharmaceutique buvable selon la revendication 1, caracterisee en ce que I'agent de viscosite est un carbomere, de preference le carbomere 971P, representant 0,1 a 10 %, de preference 0,1 a 1 %, en poids par rapport au poids de la suspension. 3. Suspension pharmaceutique buvable selon la revendication 1 ou 2, caracterisee en ce que I'lbuprofene est sous la forme de cristaux ou formules dans des granules, lesquels sont enrobes ou non. 4. Suspension pharmaceutique buvable selon Tune des revendications 1 a 3, caracterisee en ce que la granulometrie des cristaux est inferieure a 500 microns. 5. Suspension pharmaceutique buvable selon Tune des revendications 1 a 3 caracterisee en ce que les granules sont enrobes d'un materiau polymerique destine a masquer le gout de I'lbuprofene ou a assurer la liberation modifiee de I'lbuprofene. 6. Suspension pharmaceutique buvable selon la revendication 3 caracterisee en ce que la granulometrie des granules est comprise entre 50 et 1000 microns. 7. Suspension pharmaceutique buvable selon I'une des revendications precedentes, caracterisee en ce que la phase liquide est aqueuse ou constitute d'un melange d'eau et d'un co-solvant miscible. 8. Suspension pharmaceutique buvable selon I'une des revendications precedentes, caracterisee en ce qu'elle contient au moins un agent de viscosite, au moins un agent de charge et au moins un agent conservateur. 9. Suspension pharmaceutique buvable selon la revendication 8, caracterisee en ce qu'elle contient du saccharose ou un agent non cariogene, choisi parmi le sorbitol, le xylitol, le mannitol ou les maltodextrines dans une proportion comprise entre 10 a 70%, de preference 30 a 55%, en poids par rapport au poids de la suspension. 10. Suspension pharmaceutique buvable selon la revendication 8 ou 9 caracterisee en ce qu'elle contient un melange de conservateurs antibacteriens dont Tun au moins est un ester de parabens, ledit melange representant 0,05 a 3%, de preference 0,1 a 1%, en poids par rapport au poids de la suspension. 11. Suspension pharmaceutique buvable selon I'une des revendications 8 a 10 caracterisee en ce qu'elle comprend un agent alcalinisant ou acidifiant de facon a ajuster le pH entre 2 et 6, de facon preferentielle entre 4 et 5,5. 12. Suspension pharmaceutique buvable selon I'une des revendications 8 a 11 caracterisee en ce qu'elle comprend un agent aromatisant representant 0,1 a 3% en poids par rapport au poids de la suspension. 13. Suspension pharmaceutique buvable selon I'une des revendications 8 a 12 caracterisee en ce qu'elle comprend au moins un agent choisi parmiun agent anti-oxydant, un agent colorant, un agent lubrifiant et un edulcorant ayant un pouvoir sucrant superieur a celui du saccharose. WE CLAIM: 1. Oral pharmaceutical ibuprofen suspension which is provided in a dry form, reconstitutable in liquid form, or which is in liquid form comprising a liquid phase which is aqueous or consists of a mixture of water and of a miscible solvent such as herein described in which ibuprofen in a solid state is dispersed, consisting of: - a carbomer-type viscosity agent such as herein described, - a filler such as sucrose or a non-cariogenic agent such as herein described, - an alkalinizing or acidifying agent such as herein described, - a flavouring agent such as herein described, - a preservative such as herein described, - a colouring agent such as herein described, and - ibuprofen in the form of crystals or formulated in granules dispersed in the liquid phase in an amount between 16 to 20 mg/ml of suspension wherein granules are optionally coated with a polymer material intended to mask the taste of ibuprofen or to allow the modified release of the ibuprofen. said suspension is characterized in that the proportion of carbomer is between 0.1 and 2.5 % by weight relative to the weight of the suspension, the proportion of alkalinizing or acidifying agent is chosen so as to adjust the pH to between 4 and 5.5, and the proportion off filler is between 30 and 55 % by weight relative to the weight of the suspension. 2. The oral pharmaceutical suspension as claimed in claim 1, wherein the viscosity agent is a carbomer, preferably carbomer 97IP, representing preferably 0.1 to 1%, by weight relative to the weight of the suspension. 3. The oral pharmaceutical suspension as claimed in claims 1 to 2, wherein the size of the crystals is less than 500 microns. 4. The oral pharmaceutical suspension as claimed in claim 1, wherein the size of the granules is between 50 and 1 000 microns. 5. The oral pharmaceutical suspension as claimed in claim 1, wherein it contains sucrose or a noncariogenic agent, chosen from sorbitol, xylitol, mannitol or maltodextrins in a proportion of preferably 30 to 55%, by weight relative to the weight of the suspension. 6. The oral pharmaceutical suspension as claimed in claim 5, wherein it contains a mixture of antibacterial preservatives at least one of which is an ester of parabens, said mixture representing 0.05 to 3%, preferably 0.1 to 1%, by weight relative to the weight of the suspension. 7. The oral pharmaceutical suspension as claimed in claims 5 to 6, wherein it comprises a flavoring which represents 0.1 to 3% by weight relative to the weight of the suspension.

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