Title of Invention

"PYRIDOPYRIMIDINONE COMPOUNDS OF FORMULA (I) AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREOF"

Abstract

Pyridopyrimidinone compounds of formula (I), wherein : > R1and R2, which are the same or different, represent a hydrogen atom or an alkyl group or together with the nitrogen atom carrying them form a heterocycle, > R3 represents a halogen atom, an alkoxy group, an optionally substituted aryl group or a group NR1and R2 wherein R1and R2, which are the same or different, represent a hydrogen atom or an alkyl group or together with the nitrogen atom carrying them form a heterocycle, > R4 represents a hydrogen atom or a group NR1R2 wherein R1and R2, which are the same or different, represent a hydrogen atom or an alkyl group or together with the nitrogen atom carrying them form a heterocycle, their enantiomers, diastereoisomers, tautomers and also addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base.

Full Text

COMPOSES PYRIDOPYRIMIDINONE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT La présente invention concerne de nouveaux dérivés pyridopyrimidinone, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Les composés de l'invention sont nouveaux et présentent d'intéressantes propriétés modulatrices d'un panel de kinases ce qui les rend utiles dans le traitement de nombreux types d'affections parmi lesquelles on peut citer à titre non limitatif : cancer, arthrose, diabète, obésité, hypertension etc. Ils sont en outre totalement atoxiques. Par ailleurs, à notre connaissance, cette famille de composés est totalement originale et l'activité que nous lui avons découverte n'a pas été mentionnée pour des dérivés structuralement proches. Plus particulièrement la présente invention concerne les composés de formule (I) : dans laquelle : > RI et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle ou forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle, > R3 représente un atome d'halogène, un groupement alkoxy, un groupement aryle éventuellement substitué, ou un groupement NR'IR'2 avec RI et R'2, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un groupement alkyle ou formant ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle, > R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement N R"j R"2 avec R"l et R"2, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un groupement alkyle ou formant ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle, leur énantiomères, diastéréoisomères, tautomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que : - le terme alkyle désigne une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 8 atomes de carbone, - le terme alkoxy désigne un groupement alkyle oxy dont la chaîne alkyle, linéaire ou ramifiée, contient de 1 à 8 atomes de carbone, - le terme aryle désigne un groupement phényle ou naphthyle, - le terme hétérocycle désigne un système mono ou bicyclique, comprenant de 5 à 11 atomes de carbone, et pouvant contenir outre l'atome d'azote auquel sont liés Rl R2, R5, R'2, ou R", R"2 un ou deux autres hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre et azote, ce système hétérocyclique pouvant être substitué par un, deux, ou trois groupements alkyle, - le terme substitué affectant le groupement aryle signifie que les groupements phényle ou naphthyle sont substitués par un, deux, ou trois groupements, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène, les groupements alkyle, alkoxy, polyhalogénoalkyle, et hydroxy, étant entendu que par polyhalogénoalkyle on entend une chaîne carbonée, linéaire ou ramifiée, contenant de 1 à 3 atomes de carbone et de 1 à 7 atomes d'halogène. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif, les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, méthane sulfonique, camphorique etc.... Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, etc.... Un aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I') : leurs énantiomères, diastéréoisomères tautomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Un autre aspect avantageux de l'invention concerne les composés pour lesquels NRIR2 représente un groupement NH2, un groupement di n-propylamine ou encore un groupement morpholine, leurs énantiomères, diastéréoisomères, tautomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. Des composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels R3 représente un groupement 3,4-diméthoxyphényle, 3,5-diméthylmorpholine, thiomorpholine, azépine, perhydro- quinoline, ou pyrrolidine, ou un atome de chlore, leur énantiomères, diastéréoisomères, tautomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. Un autre aspect avantageux de l'invention concerne les dérivés pour lesquels R4 représente un atome d'hydrogène, un groupement morpholine, ou azépine, leurs énantiomères, diastéréoisomères, tautomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer : la 2- (dipropylamino)-8- (4-thiomorpholinyl) pyrido [3, 4-dlpyrimidin-4 (3H)-one, la 8-(1-azocanyl)-2-(dipropylamino) pyrido [3, 4-dlpyrimidin-4 (3F)-one, la 8- ( (4aa, 8aa)-octahydro-1 (2H)-quinolinyl)-2- (dipropylamino) pyrido [3, 4-d]pyrimidin- 4 (3R)-one, la 8-((4a#,8aα)-octahydro-1-(2H)-quinolinyl)-2-(dipropylamino) pyrido [3, 4-d]pyrimidin- 4 (3H)-one, la 6, 8-di (l-azépanyl)-2- (dipropylamino) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-4 (3H)-one, la 8-(1-azépanyl)-2-(dipropylamino)-6-(4-morpholinyl)pyrido [3, 4-dJpyrimidin-4 (3H)-one, la 8-(1-azépanyl)-2, 6-di (4-morpholinyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-4 (31)-one, la 2-amino-8-[(3α, 5#)-3,5-diméthylmorpholinyl]pyrido [3, 4-dlpyrimidin-4 (3H)-one, la 2-amino-8- [ (3a, 5a)-3, 5-diméthylmorpholinyl] pyrido [3, 4-dlpyrimidin-4 (3H)-one, la 8- [ (3a, 5#)-3, 5-diméthylmorpholinyl]-2- (dipropylamino) pyrido [3, 4-d]pyrimidin-4-(3H)- one, la 8[(3α,5α)-3,5-diméthylmorpholinyl]-2-(dipropylamino) pyrido [3, 4-d]pyrimidin-4-(3H)- one, la 8- [ (3a, 5a)-3, 5-diméthylmorpholinyl]-2- (4-morpholinyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-4 (3H)- one, la 2-amino-8- (1-azépanyl)-6- (4-morpholinyl) pyrido [3, 4-d]pyrimdin-4(3H)-one, la 8-chloro-2- (dipropylamino) pyrido [3, 4-d] pyrimidin-4 (3I)-one, la 2- (dipropylamino)-8- (1-pyrrolidinyl) pyrido [3, 4-dJpyrimidin-4 (3I)-one, et la 8- (3, 4-diméthoxyphényl)-2- (dipropylamino) pyrido [3, 4-d]pyrimidin-4(3H)-one, leurs tautomères et leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. L'invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ les composés de formule (II) : dans laquelle : R3 et R4 ont la même définition que dans la formule (I), que l'on condense avec un dérivé de formule (III) : S = C = N-C (O) OR2O ( III) avec R2o représentant un groupement alkyle ou arylalkyle, pour conduire à un dérivé de formule (IV) : dans laquelle : R3, R4 et R20 ont la même signification que précédemment, dérivé de formule (IV), qui se condense en présence d'un sel métallique avec l'amine (V) : HN Rl R2 (V) dans laquelle : Rl et R2 ont la même signification que dans la formule (1), pour conduire à un composé de formule (I), - qui peut-être, le cas échéant, purifié selon une technique classique de purification, - dont on sépare, le cas échéant, les stéréoisomères selon une technique classique de séparation, - que l'on transforme, si l'on le souhaite, en ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu : - qu'à tout moment jugé opportun au cours du procédé précédemment décrit, le ou les groupements, amino, alkylamino des réactifs de départ (Il) peuvent être protégés puis, après condensation, déprotégés pour les besoins de la synthèse, - que les réactifs (H), sont décrits dans la littérature ou sont préparés par des modes opératoires connus, décrits dans la littérature. Les composés de l'invention ont été étudiés sur un ensemble Kinases sur lesquelles ils ont montré une excellente activité. Cette activité est généralement sélective pour un type de Kinase considérée, type qui varie en fonction de la structure du produit de formule (I). En fonction du type de Kinase sur laquelle le composé de l'invention est actif, on peut en attendre une excellente activité dans divers types de cancers, dans les troubles du métabolisme et plus particulièrement dans le traitement ou la prophylaxie des hyperglycémies, dyslipidémies, telles que hypercholestérolémie, hyperlipidémie et également dans le traitement des diabètes non insulino dépendants de type II, de l'obésité, des complications diabétiques en particulier au niveau cardiovasculaire, ou encore dans des troubles inflammatoires tels que l'arthrose, ou enfin dans des troubles cardiovasculaires non associés au diabète comme l'hypertension artérielle. Le fait par ailleurs que les composés de l'invention soient totalement atoxiques leur confère un indéniable intérêt en thérapeutique. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (1) seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc... La posologie varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection ainsi que la voie d'administration. Celle-ci peut-être orale, nasale, rectale ou parentérale. D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonne entre 0,01 et 500 mg pour un traitement en 1 à 3 prises par 24 heures. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les structures des composés décrits ont été confirmées par des techniques spectroscopiques et spectrométriques usuelles. Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. Par composé (4ac8acz), on entend composé dont la jonction de cycle correspondante est de configuration cis. Par composé (3c5a), on entend composé dont la jonction de cycle correspondante est de configuration cis. Par composé (4a, 8au), on entend composé dont la jonction correspondante de cycle est trans. Par composé (3 Exemple 1 : 8-(1-Azocanyl)-2-(dipropylamino)pyrido [3, 4-d]pyrimidin-4- (3R)-one Un mélange de 0,02 mole (4,10 g) de 3-amino-2-azocanopyridine et de 0,02 mole d'isothiocyanate d'éthoxycarbonyle est agité à température ambiante pendant 3 heures dans 100 ml de DMF ; on obtient ainsi la thiourée de formule (IV) qu'il n'est pas nécessaire d'isoler. La solution est refroidie à O°C et est saturée par 2,5 eq de di n-propylamine et on ajoute 0,02 mole de chlorure mercurique ; au bout de 15 minutes, le bain de glace est enlevé et le mélange est agité à température ambiante pendant 3 heures (on observe toujours l'apparition du précipité noir dû à la formation de sulfure de mercure). Après avoir ajouté 150 ml d'acétate d'éthyle, la solution est filtrée sur célite et les solvants sont évaporés sous pression réduite. La N-éthoxycarbonylguanidine brute, ainsi obtenue est de nouveau dissoute dans 50 ml de DMF et chauffée à reflux pendant 2 heures. Après avoir filtré à chaud la solution afin d'éliminer les derniers restes de sel de mercure, la DMF est évaporée sous pression réduite. Le solide ainsi obtenu est repris dans un minimum d'acétonitrile, essoré sur fritté puis recristallisé dans d'acétonitrile. Point de fusion : 172°C Exemple 2 : 8- (4-Thiomorpholinyl)-2- (dipropylamino) pyrido [3, 4- Point de fusion : 226°C Exemple 3 : 8-((4aα,8aα)-Octahydro-1(2H)-quinolinyl)-2-(dipropylamino) pyrido [3, 4-dlpyrimidin- 4 (3I)-one En procédant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant la 3-amino-2-azocanopyridine par la 2-((4aα,8aα)-octahydro-1(2H)-quinolinyl)-3-pyridinamine, on obtient le produit du titre. Point de fusion : 215°C Exemple 4 : 8-((4a#,8aα)-Octahydro-1(2H)-quinolinyl)-2-(dipropylamino) pyrido [3, 4-dlpyrimidin- 4 (3R)-one En procédant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant la 3-amino-2-azocanopyridine par la 2-((4a#, 8aα)-octahydro-1(2H)-quinolinyl)-3-pyridinamine, on obtient le produit du titre. Point de fusion : 225°C Exemple 5 : 6,8-Di (l-azépanyl)-2- (dipropylamino) pyrido [3, 4-depyrimidin-4 (3X)-one En procédant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant la 3-amino-2-azocanopyridine par la 3-amino-2,6-diazépanopyridine, on obtient le produit du titre. Point de fusion : 220°C Exemple 6 : 8- (1-Azépanyl)-2- (dipropylamino)-6- (4-morpholinyl) pyrido [3, 4-dlpyrimidin-4 (3R)- one En procédant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant la 3-amino-2-azocanopyridine par la 3-amino-2-azépano-6- (4-morpholinyl) pyridine, on obtient le produit du titre. Point de fusion : 250°C Exemple 7 : 8- (l-Azépanyl)-2, 6-di (4-morpholinyl) pyrido [3, 4-dlpyrimidin-4 (3H)-one En procédant comme dans l'exemple 6 mais en remplaçant la di n-propylamine par la morpholine, on obtient le produit du titre. Point de fusion : 240°C Exemple 8 : 2-Amino-8-[(3α5#)-3,5-diméthylmorpholinyl]pyrido [3, 4-d] pyrimidin-4 (3)-one Stade A : N-éthoxycarbonyl-N-2 (3, 5-diméthymorpholin-4-yl) pyridine Un mélange de 0,02 mole de cis/trans 3-amino 2- [4- (3, 5 diméthyl) morpholinyl] pyridine (3,80g) et de 2,62g (0,02 mole) isothiocyanate d'éthoxycarbonyle est agité à température ambiante pendant 3 heures dans 100 ml de DMF. Le mélange obtenu est versé dans 200 ml d'eau. Le précipité qui se forme est essoré et lavé à l'éther de pétrole. Les isomères cis et trans sont séparés par chromatographie sur colonne (éluant éther/cyclohexane 55/45). Stade B : 2-Amino-8- [ (3 a, 5fl)-3, 5-diméthylmorpholinyl] pyrido [3, 4-d] pyrimidin-4 (3H)- one 0,002 mole de la cis thiourée obtenue au stade A est dissoute dans 100 ml de DMF et la solution ainsi formée est refroidie à 0°C puis saturée par l'ammoniac gazeux. On ajoute 0,002 mole (0, 50g) de chlorure mercurique. Au bout de quinze minutes, le bain de glace est enlevé et le mélange agité à température ambiante pendant 3 heures. Après addition de 150ml d'acétate d'éthyle, la solution est filtrée sur célite et les solvants évaporés sous pression réduite. Le précipité ainsi obtenu est à nouveau dissous dans 50 ml de DMF et chauffé à reflux pendant deux heures. Après filtration à chaud, la DMF est évaporée sous pression réduite. Le solide ainsi obtenu est repris dans un minimum d'acétonitrile, essoré sur fritté et recristallisé dans l'acétonitrile. Point de fusion supérieure à 260°C Exemple 9 : 2-Amino-8- [ (3 c5 a)-3, 5-diméthylmorpholinyl] pyrido [3, 4-dlpyrimidin-4 (3H)-one En utilisant la trans N-éthoxycarbonyl-N'-2-[3-(3, 5-diméthyl) morpholin-4yl)-pyridin- thiourée obtenue stade A exemple 8 et en procédant comme dans l'exemple 8 stade B on obtient le produit du titre. Exemple 10 : 8- [ (3 c, 5a)-3, 5-Diméthylmorpholinyll-2- (dipropylamino) pyrido [3, 4-dlpyrimidin- 4 (3H)-one En procédant comme dans l'exemple 8 stade B mais en remplaçant l'ammoniac gazeux par 0,002 mole de di n-propylamine, on obtient le produit du titre. Point de fusion : 195°C Exemple 11 : 8- [ (3 u, 5#)-3, 5-Diméthylmorpholinyll-2- (dipropylamino) pyrido [3, 4-dlpyrimidin- 4 (3)-one En procédant comme dans l'exemple 9 et en remplaçant l'ammoniac gazeux par 0,002 mole de di 7z-popylamine, on obtient le produit du titre. Point de fusion : 173°C Exemple 12 : 8- ( (3 c5a)-3, 5-Diméthylmorpholinyl]-2- (4-morpholinyl) pyrido [3, 4-d] pyrimidin- 4 (3)-one En procédant comme dans l'exemple 8 stade B mais en remplaçant l'ammoniac gazeux par 0,002 mole de morpholine, on obtient le produit du titre. Point de fusion : 275°C Exemple 13 : 2-Amino-8-(1-azépanyl)-6-(4-morpholinyl) pyrido [3, 4-dlpyrimidin-4 (3H)-one En procédant comme dans l'exemple 6, mais en remplaçant la di n-propylamine par l'ammoniac gazeux, on obtient le produit du titre. Sublimation à 260°C Exemple 14 : 8-Chloro-2- (dipropylamino) pyrido [3, 4-d]pyrimidin-4(3H)-one En procédant comme dans l'exemple 1 et en remplaçant la 3-amino-2-azocanopyridine par la 3-amino-2-chloropyridine, on obtient le produit du titre. Point de fusion : 180°C Exemple 15 : 2-(Dipropylamino)-8-(1-pyrrolidinyl) pyrido [3, 4-d]pyrimidin-4(3H)-one En procédant comme dans l'exemple 1 et en remplaçant la 3-amino-2-azocano pyridine par la 3-amino-2-(1-pyrrolidinyl) pyridine, on obtient le produit du titre. Point de fusion : 220°C Exemple 16 : 8- (3, 4-Diméthoxyphényl)-2- (dipropylamino) pyrido [3, 4-depyrimidin-4 (3H)-one En procédant comme dans l'exemple 1 et en remplaçant la 3-amino-2-azocano pyridine par la 3-amino-2- (3, 4-diméthoxyphényl) pyridine, on obtient le produit du titre. Point de fusion : 202°C ETUDE PHARMACOLOGIQUE Exemple A : Screening sur un panel de Kinases En utilisant des techniques classiques de screening mettant en oeuvre les Kinases commercialement disponibles, les produits de l'invention ont montré d'intéressantes propriétés : activatrices de certaines Kinases pour plusieurs produits de l'invention. inhibitrices d'autres Kinases pour plusieurs produits de l'invention. potentialisatrices d'activateurs ou d'inhibiteurs de Kinases pour d'autres produits. Exemple B : Activité hypolipémiante Les produits de l'invention ont été testés in vivo chez la souris obèse ob/ob, utilisée comme modèle d'insulinorésistance associée à l'obésité. A titre d'exemple, le composé de l'Exemple 6 baisse significativement les triglycérides à 125 mg/kg per os, alors qu'avec la metformine, la même diminution est obtenue à 250 mg/kg per os. Dans ce modèle, les composés de l'invention se sont donc révélés être de puissants hypolipémiants. Exemple C : Etude de la toxicité aiguë La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 + 6 grammes) de doses croissantes de produit à étudier. Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement. Il apparaît que les composés de l'invention sont totalement atoxiques. Exemple D : Composition pharmaceutique Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 5 mg Composé de l'exemple 8 5 g Hydroxypropylcellulose 2 g Amidon de blé 10 g Lactose 100 g Stéarate de magnésium 3 g Talc 3 g g

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